Doña Francisca Pizarro fue hija del célebre conquistador Francisco Pizarro y de Quispe Sisa Huaylas Yupanqui (posteriormente doña Inés), descendiente de Huayna Cápac, emperador inca y de Contarhuacho, señora de Andahuaylas.
Quispe Sisa Huaylas Yupanqui fue entregada en matrimonio al veterano conquistador por su hermano tras la muerte de su padre. Al recibir el bautismo, Quispe Sisa adoptó el nombre de Inés.
De su unión nacieron dos hijos: Francisca en 1534 y Gonzalo en 1535. La relación, sin embargo, fue efímera, ya que al poco tiempo el conquistador la abandonó y sustituyó por Cuxirimay Ocllo, bautizada posteriormente como Angelina. No obstante, Pizarro se aseguró de que doña Inés gozará de una posición económica estable: le concedió propiedades y la desposó en 1538 con el español Francisco de Ampuero.
Parece ser que su vida conyugal fue desdichada y en 1564 doña Inés peliteó contra su esposo, reclamando los bienes que Pizarro le había otorgado antes del matrimonio, que logró recuperar. Cuando doña Inés contrajo matrimonio con Ampuero, sus hijos con Pizarro permanecieron bajo la tutela del conquistador. Su crianza quedó en manos de Francisco Martín de Alcántara, medio hermano de Pizarro, y de su esposa, doña Inés Muñoz.
Francisca Pizarro recibió una educación esmerada. Aprendió a leer y escribir, practicó la danza y recibió lecciones de música del chantre fray Cristóbal de Molina. Desde joven demostró una inclinación por el lujo en su vestuario, como evidencian los registros de su tutor Antonio de Ribera.
No se sabe si Francisca volvió a ver a su madre. A los siete años, el 26 de junio de 1541, su padre fue asesinado junto con su tío Francisco Martín de Alcántara. En aquellos turbulentos momentos, Inés Muñoz, con gran entereza, protegió a los niños huérfanos llevándoselos a Quito.
Doña Francisca heredó una gran fortuna de su padre y familia materna. Tras la muerte de Pizarro, la corona temía que algún español se casará con un descendiente de Pizarro y de los incas para reivindicar la independencia del Perú por lo que el emperador ordenó que éstos fueran enviados inmediatamente a España.
A pesar de su juventud, con tan solo 17 años doña Francisca redactó su testamento el 12 de marzo de 1551, tres días antes de partir. Los muchos peligros del viaje aconsejaban tomar las debidas precauciones, sobre todo para alguien que poseía grandes riquezas. En las cláusulas testamentarias, Francisca expresaba su deseo de que, a su costa, se vistiera a seiscientos indígenas pobres de ambos géneros de su encomienda de Huaylas; a cincuenta pobres de su repartimiento de Lima; y a otros cincuenta más de Chuquitanta.
Durante el trayecto a España, doña Francisca mostró un espíritu generoso, repartiendo limosnas no solo a conventos e iglesias, sino también a los más necesitados. Su afición por la moda y las joyas se reflejó en sus compras, gastando mucho en sedas, ropa lujosa y otros productos caros.
Al llegar a Sevilla, recibió una carta del rey Felipe II, por ser hija de tan ilustre padre, preguntándole dónde quería residir. Su padrastro Ampuero pensó en dejarla bajo la protección de su tía Inés Rodríguez de Aguilar, quien vivía en Trujillo, pero llegó la orden de su tío Hernando Pizarro, como jefe de la familia, para que se dirigiera a Medina del Campo. Él había sido condenado a prisión en el Castillo de la Mota por el asesinato de Almagro.
En 1552, Hernando y Francisca se casaron en La Mota, y allí vivieron unos nueve años hasta que él fue liberado en 1561 y se mudaron a La Zarza. El matrimonio fue largo y tuvieron cinco hijos: tres varones, Francisco, Juan y Gonzalo, y dos hijas, Isabel e Inés. Gonzalo e Isabel murieron en la infancia.
Los Pizarro solían frecuentar Trujillo, donde habían mandado construir un palacio magnífico. Un gran escudo adorna la fachada del palacio, con cuatro cabezas de piedra a sus costados: las de Francisco Pizarro e Inés Huaylas Yupanqui, y las de Hernando y Francisca.
El mayorazgo de los Pizarro fue finalmente instituido el 11 de junio de 1576, poco antes de la muerte de Hernando.
Francisco, hijo de Hernando y Francisca, se casó con Francisca Sarmiento, hija del conde de Puñonrostro. Doña Francisca contrajo su segundo matrimonio el 30 de noviembre de 1581 en Trujillo, en la iglesia de Santa María la Mayor, con don Pedro Arias Portocarrero. Don Pedro era hijo de los segundos condes de Puñonrostro y hermano de Francisca Sarmiento, quien se había casado con Francisco Pizarro. Con este matrimonio, la nuera de doña Francisca pasó a ser también su cuñada.
Este segundo matrimonio seguramente fue un tema de conversación en Trujillo, no solo porque el novio era más joven que ella, que ya contaba con 44 años, sino también por el vínculo cercano entre las familias. Es probable que la razón por la cual don Pedro se casara con una mujer mayor que él fuera el deseo de sobrevivir a la ruina económica que le había supuesto la pérdida del mayorazgo y condado de Puñonorostro. La sentencia de la Rota Romana, fechada el 29 de junio de 1551, había declarado ilegítimo el matrimonio de uno de los antepasados de don Pedro, privándolo de cualquier derecho sobre los bienes del mayorazgo y los títulos.
La pareja se mudó de Trujillo a Madrid, tal vez para cumplir el deseo de doña Francisca de estar más cerca de la corte. Durante los 17 años que estuvieron casados, según su testamento, una parte considerable de la fortuna de doña Francisca se fue perdiendo. El estilo de vida lujoso de la pareja requería grandes sumas de dinero. Por eso, comenzaron a vender algunas de sus propiedades libres del mayorazgo.
En su testamento, doña Francisca le dejaba a su marido, además de numerosas joyas y enseres del hogar, una renta anual de dos mil ducados, mientras no le fuera restituido el condado. Esto era una esperanza sin sentido, ya que hacía años que el título pertenecía legítimamente a otra rama de la familia. Varias cláusulas del testamento indicaban que no debían pedirle cuentas a don Pedro, “porque de todo le hago gracia y donación”.
Doña Francisca falleció el 30 de mayo de 1598, a los 64 años de edad. Don Pedro no vivió mucho más. En 1610, en el testamento de su hermano Francisco Arias Dávila, se menciona que ya había muerto hacía mucho tiempo